近日，藥學院張娜/劉永軍團隊在國際期刊Nature Communications雜志上發表了題為“Temperature Sensitive Liposome Based Cancer Nanomedicine Enables Tumour Lymph Node Immune Microenvironment Remodeling”的研究性論文（中科院一區TOP），張娜教授和劉永軍副教授為通訊作者，博士研究生付順利為第一作者，藥學院為第一作者單位和唯一通訊作者單位。

逆轉腫瘤免疫抑制微環境策略已經被廣泛用于增強腫瘤免疫治療效果，腫瘤-淋巴結免疫微環境也受到越來越多的關注。腫瘤引流淋巴結作為腫瘤相關免疫細胞的“大本營”，其微環境能夠顯著影響免疫細胞的存活和功能，進而影響腫瘤免疫治療效果。然而，目前尚缺乏逆轉腫瘤引流淋巴結免疫抑制微環境的有效手段，迫切需要開發一種能夠同時調控腫瘤-淋巴結免疫微環境的新型遞藥系統，以增強腫瘤免疫治療效果。

圖1.納米誘導劑重塑腫瘤-淋巴結免疫微環境，同時激活T細胞和NK細胞，有效提升腫瘤免疫治療效果的示意圖

該論文設計了一種新型的pH/基質金屬蛋白酶2（MMP2）/溫度三敏感免疫調節納米誘導劑（NIL-IM-Lip），将光熱誘導劑IR780和IDO1抑制劑1-MT共同裝載于溫敏脂質體内部，在脂質體表面利用pH敏感的DSPE-Hyd-PEG修飾NGR靶頭，MMP2敏感的DSPE-PEG-MMP2肽連接IL-15。首先，通過篩選納米誘導劑的粒徑及其膽固醇組份比例，以期獲得最優腫瘤和淋巴結靶向的NIL-IM-Lip。研究結果顯示，相較于大粒徑脂質體而言，小粒徑脂質體能夠實現更多的淋巴結蓄積。此外，膽固醇組分比例也是影響脂質體淋巴結蓄積的重要因素，研究結果顯示，DPPC:膽固醇在8：1時，脂質體表現出更優的淋巴結蓄積能力。因此，制備适宜粒徑及膽固醇比例的脂質體能夠實現腫瘤和淋巴結的高效蓄積。

圖2.粒徑和膽固醇組分比例影響脂質體的體内分布及其在腫瘤組織和淋巴結的蓄積

NIL-IM-Lip在NGR介導下精确遞送到腫瘤組織，在腫瘤微酸性和富含MMP2的微環境中NGR靶頭脫落并釋放IL-15，随後，在腫瘤組織内部高間質壓力條件下IM-Lip和IL-15被遞送到腫瘤引流淋巴結。研究結果顯示，NGR的修飾能夠顯著增強脂質體在腫瘤組織和淋巴結内蓄積；MMP2敏感肽修飾的IL-15能夠顯著增強其在淋巴結的蓄積。證明pH/MMP2/溫度三敏感的設計能夠充分促進NIL-IM-Lip的腫瘤和淋巴結的同時蓄積。

圖3.NIL-IM-Lip顯著增強IM-Lip腫瘤和淋巴結分布，有效增加IL-15的淋巴結蓄積

在實現高效的腫瘤和淋巴結蓄積後，NIL-IM-Lip通過1-MT解除腫瘤和淋巴結内Treg的免疫抑制作用；局部光熱處理能夠誘導腫瘤細胞的免疫原性死亡，促進腫瘤抗原遞呈，啟動基于T細胞的免疫反應；IL-15可以進一步激活腫瘤和淋巴結内的T細胞和NK細胞，從而重塑了腫瘤-淋巴結免疫微環境，有利于腫瘤免疫治療。研究結果表明，NIL-IM-Lip聯合PD-1抗體在熱腫瘤（B16F10模型）和冷腫瘤（CT26模型）中均顯示了良好的抗腫瘤效果。該論文的研究結果凸顯了腫瘤-淋巴結免疫微環境調控在腫瘤免疫治療中的關鍵作用，論文制備的納米誘導劑和免疫檢查點抑制劑聯用在模型動物上獲得滿意治療效果，展現出了廣闊的臨床應用前景。

近年來，張娜/劉永軍團隊在腫瘤免疫聯合治療方向取得了一系列研究成果，先後開發了化療-光熱治療集成納米遞送平台（Adv. Funct. Mater. 2021, 2100437），集成納米航空母艦（Adv. Funct. Mater. 2021, 31, 2106123），重塑腫瘤免疫微環境的納米籠（ACS Nano 2022, 16, 3, 4263–4277），雙轉換原位自組裝疫苗（Chemical Engineering Journal 2023，454，140190），按需集成納米接合器（Acta Pharmaceutica Sinica B 2023，13，4，1740-1754），基于啟動反應-促進活性-緩解抑制的自體腫瘤疫苗（Biomaterials 2023，297，122104）等新型藥物遞送系統。上述研究工作得到了國家自然科學基金，山東省重點研發項目和山東大學青年學者未來計劃項目的大力支持。

論文鍊接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-38014-6