近期，推荐几个网赌网站劉新泳教授團隊在國際藥物化學領域頂級期刊《藥物化學雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）發表了題為“2,4,5-Trisubstituted Pyrimidines as Potent HIV-1 NNRTIs: Rational Design, Synthesis, Activity Evaluation, and Crystallographic Studies”的研究成果。

非核苷類HIV-1逆轉錄酶抑制劑（NNRTIs）具有高效、低毒等優點，是高效抗逆轉錄病毒療法（HAART）的重要組成部分。但由于HIV-1的遺傳異質性和基因組的高度變異性，緻使HIV-1對現有NNRTIs均産生不同程度的耐藥性。近年來國内外有多種結構類型的NNRTIs候選藥物被相繼報道，但是耐藥性問題仍是NNRTIs面臨的主要挑戰。此外，藥代動力學差以及藥物毒副作用等問題也是這類候選藥物需要面對的難題。因此，開發新型高效低毒的抗艾滋病藥物一直是該領域的研究熱點。

基于前期的研究基礎和建立的DAPY類NNRTIs構效關系，近日，劉新泳團隊與比利時魯汶大學Christophe Pannecouque教授、美國羅格斯大學Eddy Arnold教授合作，設計合成了一系列2,4,5-三取代嘧啶類NNRTIs，通過在先導化合物K-5a2的中心嘧啶環C₅位引入結構多樣的芳雜環（圖1），以進一步的探讨NNIBP可容納區域II的構效關系，發現高效抗耐藥性的HIV-1 NNRTIs候選藥物。結果顯示，化合物16c表現出最優的抗病毒活性，對HIV-1野生株（IIIB）和臨床常見突變株（L100I、K103N、Y181C、Y188L、E138K、F227L/V106A和K103N/Y181C）的活性（EC₅₀= 3.74 - 22.4 nM）均優于第二代上市藥物依曲韋林。此外，16c的細胞毒性很低（CC₅₀= 36.0 μM），對HIV-1野生株和突變株均具有很高的選擇性指數。

16c/HIV-1 RT複合物晶體結構顯示，16c在NNRTIs結合口袋NNIBP中具有DAPY類化合物經典的“馬蹄形”構象，除保持先導化合物K-5a2與NNIBP的經典作用力之外，16c左翼氰基還與Y188形成水橋介導的氫鍵作用力，新引入的吡啶環位于NNIBP的可容納區域II，吡啶環上N原子與I180形成水橋介導的氫鍵作用力，這些水橋介導的氫鍵作用力可進一步提高化合物的抗耐藥性。更重要的是，共晶結構顯示16c吡啶環由NNIBP可容納區域II伸向RT中的另一變構結合位點——NNRTIs毗鄰位點(NNRTIs adjacent site，NNIAP)，為這設計新型雙變構位點結合型的RT抑制劑提供了結構生物學依據。

圖1.候選藥物16c的發現及共晶結構研究

此外，初步的藥代動力學試驗顯示16c在大鼠體内達峰時間為1.0 h，半衰期為1.74 h，口服生物利用度良好（F= 15.3 %）。小鼠急性毒性試驗表明，其LD₅₀> 2000 mg/kg，hERG鉀離子通道抑制實驗顯示，該化合物（IC₅₀= 1.19 μM）明顯優于先導化合物K-5a2（IC₅₀= 0.13 μM），預示着具有較低的心髒毒性，是非常具有進一步開發前景的抗艾滋病候選藥物。

上述研究内容已發表于美國化學會藥物化學領域權威期刊J Med Chem 上，推荐几个网赌网站康東偉研究員為論文第一作者，劉新泳教授、展鵬教授及Eddy Arnold教授為本論文的共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金和山東省重大創新工程項目的支持。

原文鍊接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c00268